Kalıtsal hastalıklar çiftlik
hayvanlarında önemli verim ve ekonomik kayıplara sebep olan önemli bir
hastalık grubudur. Kalıtsal hastalıkların moleküler mekanizmalarını
anlamak, hastalıkları sürüden uzaklaştırmada önemli avantajlar
sağlamaktadır. Hastalıkların gen düzeyinde moleküler tekniklerle teşhis
yöntemlerine önem verilmesi ile kalıtsal hastalıklar
ucuz ve pratik olarak teşhis edilirken ekonomik kayıplar azaltılabilir.
Bu derlemede sığır kalıtsal hastalıkları hakkında bilgi vermek
amaçlanmıştır.
Giriş
Genetik, kalıtım ve
değişimle ilgilenen bilim dalıdır. Bir kuşaktan diğerine aktarılan,
protein üretimi için kodlanmış bilgilere sahip kalıtsal birimler gen
olarak tanımlanmaktadır (12). Tüm evcil hayvanlarda ebeveynlerden
yavruya aktarılan genetik materyalde meydana gelen bozukluklar hayvanın
sağlığını ve verimini olumsuz etkileyerek veya embriyonik ölüme sebep
olarak fertiliteyi düşüren hastalıklar kalıtsal hastalıklar olarak
tanımlanmaktadır (17). Kalıtsal hastalıklar, aktarılan genlerde
kendiliğinden ya da çevresel etkiler nedeniyle ortaya çıkan mutasyonlar
sonucu genetik kodları değiştirerek bozuk protein sentezi ya da protein
sentezinin durmasına neden olmaktadır (12).
Kalıtsal
hastalıkların sebep oldukları fizyolojik ve morfolojik bozukluklar,
hayvanlarda verim kaybına neden olmaktadır. Jenerasyonlar arası
geçişlerde verimi etkileyen kalıtsal hastalıkların önemli ekonomik
kayıplara neden olduğu bildirilmiştir (10). Bu sebeple uygulanacak
yetiştirme programları sürüde kalıtsal hastalık taşıyıcısı hayvanların
olabileceği göz önüne alınarak planlanmalıdır (5). Moleküler genetik
alanındaki gelişmeler sonucunda, damızlık seçim aşamasında genetik
temeli bilinen bir kalıtsal hastalık taşıyıcısı bireyler doğumdan hemen
sonra ya da embriyonik aşamada yüksek bir doğrulukta
belirlenebilmektedir (5, 17).
Geliş Tarihi/Submission Date : 12.06.2009 Kabul Tarihi/Accepted Date : 24.09.2009
Kalıtsal bir
hastalığın moleküler mekanizmasını bilmek, hastalığın sürüden
eradikasyonu ve o kalıtsal hastalık yönünden ari sürülere sahip olmak
için büyük önem taşımaktadır (17). Yetiştirme programları yapılırken
damızlık adaylarının o ırkta en yaygın görülen kalıtsal hastalıklar
yönünden genetik yapılarının belirlenmesi gereklidir. Aksi takdirde
kalıtsal hastalığa sebep olan mutant allel sürüde varlığını sürdürerek
hasta yavruların doğmasına neden olacaktır (6).
Bu nedenle erkek ve
dişi damızlık adaylarının ırka özgü kalıtsal hastalıklar yönünden
taranarak taşıyıcı olanlarının yetiştirmeden çıkarılması gereklidir.
Son elli yılda, sığır yetiştiriciliğinde yapılan genetik iyileştirme
programları sayesinde süt ve et üretiminde büyük ilerlemeler elde
edilmiştir. Tüm dünyaya damızlık hayvan ve sperma satan ülkelerde,
damızlık hayvan seçiminde süt verimi, tip özellikleri, canlı ağırlık
artışı, karkas bileşenleri, döl verimi, uzun ömürlülük ve hastalıklara
karşı direnç aranan özelliklerdir (23). Özellikle, et ve süt sığırı
yetiştiriciliğinde suni tohumlama yönteminin yaygın olarak kullanılması
bu özellikler yönünden en iyi birkaç erkek hayvanın seçilerek damızlık
olarak kullanılmasına olanak vermektedir. Suni tohumlama yöntemi
genetik ilerleme hızını artırırken, az sayıdaki erkek damızlığın tüm
dünyada yaygın olarak kullanılması ırk içindeki genetik havuzun
daralmasına neden olmaktadır. Bu durum ırk içindeki akrabalık derecesini
artırırken, üretimi olumsuz yönde etkileyen kalıtsal hastalıkların
sınırları ve hatta kıtaları aşarak kısa sürede tüm dünyaya yayılmasına
neden olmaktadır (5, 6). Tüm dünyadaki süt endüstrisinde kullanılan
ineklerin yaklaşık % 70'i suni tohumlama ile tohumlanmaktadır (45). Bu
sayede süt endüstrisinde en yaygın kullanılan Holştayn ırkının süt
verimi kısa bir sürede yaklaşık 900 lt artmıştır. Ancak metot, hayvan
başına verimi artırırken, ırk içindeki genetik akrabalığın da
artmasına neden olmuştur. Artan akrabalık ise kalıtsal hastalıkların
tüm popülasyona yayılmasına aracılık etmiştir (55). Sığırlarda
belirlenen kalıtsal hastalıkların % 87' si çekinik kalıtım şekli
göstermekte ve bu kalıtsal hastalıkların birçoğu ırka özgüdür (35). Bu
nedenle, kalıtsal hastalıklara sebep olan mutant allelelerin
popülasyondan temizlenmesi ancak taşıyıcı bireylerin belirlenerek
sürüden ayık- lanmasıyla sağlanabilir. Ekonomik nedenlerden dolayı bir
sürünün tüm bireylerinin kalıtsal hastalıklar yönünden taranması
zordur. Ancak, özellikle suni tohumlama ve embriyo nakli amacıyla
kullanılan damızlık adaylarının ırka özgü kalıtsal hastalıkları
taşıyıp, taşımadıklarının kesin olarak belirlenmesi ile kalıtsal
hastalıklar kontrol altına alınabilir.
Türkiye'de
kullanılan damızlık ve damızlık adayı kültür ırkı sığırların kalıtsal
kusurlar yönünden genetik yapılarının belirlenmesi gerekmektedir. Daha
sonra Türkiye yerli sığır ırklarının da kalıtsal kusurlar yönünden
genetik yapılarının belirlenmesinin faydalı olacağı düşünülmektedir.
Çünkü ırka özgü olduğu düşünülen birçok kalıtsal bozukluk için yerli gen
kaynakları incelenmemiştir.
Bu derlemede, tüm
dünyada yetiştiriciliği en yaygın yapılan sığır ırklarında görülen ve
verim kayıplarına neden olan kalıtsal hastalıkların klinik
görünümleri, bu kalıtsal hastalıkların moleküler temelleri ve taşıyıcı
bireylerin belirlenmesi hakkında bilgi vermek amaçlanmıştır. Çünkü
Türkiye'de evcil hayvanlarda görülen kalıtsal hastalıklar konusunda
yeterince bilgi bulunmamaktadır.
Kalıtsal Hastalıklar
Sığır lökosit bağlanma yetmezliği (BLAD):
Holştayn ırkında
görülen ve erken dönemde yavru kayıpları ile karakterize, otozomal
çekinik kalıtsal bir hastalıktır (1, 13). Hastalık endotel-lökosit
bağlanmasını sağlayan CD11\CD18 kompleksinin alt ünitesi olan CD18
glikoproteinini kodlayan genin 383 numaralı pozisyondaki guanin
nükleotidinin adenin nükleotidi ile yer değiştirmesi sonucu bu genin
128. amino asidi olan aspartik asidin glisine dönüşmesine neden olan bir
nokta mutasyonu sonucu ortaya çıkmaktadır (19, 45, 58). Oluşan bu
aminoasit değişimi, enfeksiyon esnasında lökosit- lerin damar endotel
hücrelerine bağlanarak damar dışına geçişlerinden sorumlu olan p2
integrin molekül (CD11a,d,c/CD18) ekspresyonunun bozulmasına neden
olmaktadır (46, 65). Hasta buzağılarda özel klinik belirtiler
bulunmamakla birlikte, doğumdan hemen sonra ağızda ülser, diş eti
iltihabı, iyileşmeyen ishal, pnömoni, bronşit, kronik bronkopnömoni
saptanmaktadır (1, 6, 19, 27, 54). Ayrıca hasta hayvanlarda, sürekli bir
lökosit artışı görülmektedir. Sağlıklı bir sığırın 1mm3
kanında 8000 lökosit sayılırken, hasta buzağılarda lökosit sayısı 100
000'den fazladır (6, 60). Hasta hayvanlar erken yaşta ölmektedir.
Ancak, enfeksiyonun yaygınlığı, etkilenen organların etkilenme derecesi
ve özel bakıma bağlı olarak, hasta hayvan iki-üç yaşına kadar
yaşayabilmektedir (1, 6, 19). Ölmeyen buzağılarda ileri derecede büyüme
geriliği ve aşırı zayıflık görülmektedir. Bu buzağıların vücut
ağırlıkları beklenenin ancak % 50-60'ı kadardır (6). Tüm dünyada BLAD
taşıyıcılarının ABD orijinli Osborndale Ivanhoe, Penstate Ivanhoe Star
ve Carlin M Ivanhoe Bell isimli yüksek süt verimine sahip boğalar ile
hem anne hem de baba tarafından akraba oldukları belirlenmiştir. Yüksek
süt verimi özelliğine sahip olmaları ve bu özelliklerini yavrularına
yüksek oranda geçirebilmeleri nedeniyle bu boğaların hem kendileri hem
de birçok oğul ve torunları Holştayn yetiştiriciliğinde yaygın olarak
kullanılmıştır. Bu durumda, BLAD'ın önce ABD'ye, buradan da tüm dünyaya
yayılmasına neden olmuştur (6).
Süt sığırcılığında
buzağıların yaklaşık % 7,7'si çeşitli nedenlerden dolayı ölmektedir.
İshal nedeniyle ölen buzağılarının % 36'sında belirli bir mikrobik
ajan belirlenememiştir. Buna rağmen, ölüm sebebi nadiren BLAD olarak
bildirilmektedir. Oysa dünya Holştayn popülasyonunun yaklaşık % 5,8' i
BLAD taşıyıcısıdır (41). Bu nedenle, BLAD süt endüstrisini tehdit eden
en önemli kalıtsal hastalıklardan birisidir (45). Homozigot BLAD
vakalarına ABD dışında Almanya, Danimarka, Hollanda, Belçika,
Macaristan, İngiltere ve Japonya'da da rastlanmıştır (17, 19, 23, 41,
56). Ayrıca Kanada, Yeni Zelanda, Avustralya, Arjantin, Hindistan ve
Rusya'da ise heterozigot bireylerin belirlendiği bildirilmiştir (56).
Türkiye'de de incelenen 120 baş damızlık Holştayn boğada BLAD allelinin
frekansının % 0,084 olduğu bildirilmiştir (5).
Üridin monofosfat sentetaz eksikliği (DUMBS):
Siyah-beyaz ve
kırmızı-beyaz Holştayn sığır ırkında otozomal çekinik kalıtım şekli
gösteren kalıtsal bir hastalıktır. Homozigot durumda gebeliğin yaklaşık
40. gününde embriyonik ölüme neden olmaktadır (17, 66).
Primidin nükleotid
sentezinin son aşamasında ortaya çıkan orotik asit, üridin monofosfat
sentetaz enzimi (UMPS) tarafından üridin monofosfata
dönüştürülmektedir. Bu enzimi sentezleyen genin 405. kodonunda meydana
gelen bir nokta mutas- yonu, sığırlarda UMPS geninde erken bir stop
kodonu şekillenmesine neden olarak, fonksiyonel yönden bozuk bir enzim
sentezletmektedir (62). Bu durumda orotik asit, üridin monofosfata
çevrileme- mektedir (26, 44, 66).
Taşıyıcıların
dokularındaki UMPS aktivitesi normal bireylerdekinin yarısı kadar
olmasına rağmen, fenotipik olarak normal görünmektedir (4). Taşıyıcı
dişilerin laktasyon dönemlerinde süt ve idrarların- daki orotik asit
miktarlarının normalden daha fazla olduğu ancak bu durumun da normal
veya taşıyıcı bireylerin belirlenebilmesi için yeterli olmadığı
bildirilmiştir (5). Taşıyıcı bireylerin pedigrileri incelendiğinde ABD
ve Avrupa'daki taşıyıcıların çoğunluğunun ABD'de 1987 yılında en
yaygın kullanılan beşinci boğa olan Happy-Herd Beautician adlı boğanın
yavruları olduğu görülmüştür (5, 44). Daha sonra ABD' de bu boğa ile
akrabalığı olmayan Skokie Sensation Ned isimli boğanın soyundan gelen
altı tane DUMPS taşıyıcısı boğaya rastlanılmıştır (44).
Embriyonik ölümlere
neden olan bir kaç nedenden biri olması nedeniyle DUMPS, süt sığırı
yetiştiriciliğinde özellikle üzerinde durulması gereken kalıtsal bir
hastalıktır (5). Bu kalıtsal hastalık, buzağılama başına daha fazla
tohumlamaya ve daha uzun buzağılama aralığına neden olmaktadır. Süt
sığırcılığında kârlılık, 305 gün sağım ve yılda bir yavru elde edilmesi
şartıyla sağlanmaktadır. Holştayn sürülerinde DUMPS, yılda bir yavru
elde edilmesini engellediğinden kârlılığı düşürmektedir. Bu kalıtsal
hastalığa neden olan mutant allele Hindistan, ABD, Kanada, Almanya,
Macaristan'da yetiştirilen Holştayn'larda da rastlanılmış (17, 26, 44,
66) Türkiye'de yetiştirilen Holştayn'larda rastlanmamıştır (5).
Kompleks vertebral malformasyon (CVM):
Holştayn
sığırlarında üridin difosfat-N-asetilgluko- zamin transporteri kodlayan
SLC35A3 geninde meydana gelen bir mutasyon sonucu oluşan kalıtsal bir
hastalıktır. Hastalık SLC35A3 geninin 559. pozisyonunda bulunan guanin
nükleotidinin timin ile yer değişmesine neden olan bir nokta mutasyon
sonucu oluşmaktadır (2, 69). Hastalık, fötal gelişme bozukluğuna sebep
olan omurilik anomalisi ile seyreden, fötal ölüm ve yavru atımı ile
sonuçlanan otozomal çekinik kalıtım şekli gösteren kalıtsal bir
hastalıktır (2). Mutant allel yönünden homozigot olan fötüsların
yaklaşık % 80'i gebeliğin 260. gününden önce atılmaktadır (3).
Gebeliğin 260. gününden önce atılmayan ve normal gebelik süresini
tamamlayan yavrular çoğunlukla ölü doğmaktadır. Atılmayan yavrularda
boyun ve göğüs bölgesi omurlarında kısalma, simetrik eklem eğrilikleri,
omurilik eğriliği, vertabralarda şekil bozukluğu, servikotorakal
bağlantıda ankiloz, karpal ve metakarpal eklemlerde bilateral simetrik
artrogripozis gibi ağır klinik bulgular görülmektedir (3). Hasta
buzağılarını pediğrilerinin incelendiğinde bu yavruların ABD orijinli
Penstate Ivanhoe Star ve Carlin M Ivanhoe Bell isimli boğalarla akraba
oldukları belirlenmiştir. Hastalığın varlığı ilk olarak Danimarka'da
bildirilmiş, daha sonraları ise birçok ülkede bu kalıtsal hastalığın
varlığı tespit edilmiştir (2, 17, 36, 69). Türkiye'de ise bu hastalığın
varlığı hakkında bir çalışma bulunmamaktadır.
Sitrülin birikimi (Citrullinaemia):
İlk olarak Avustralya'da ortaya çıkan sitrülin birikmesi hastalığı
Holştayn ırkı sığırlarda, üre döngüsünün bozulmasına neden olan
otozomal çekinik kalıtsal bir hastalıktır (17, 22). Hastalık, üre
döngüsünde sitrulinin, arginosuksinat'a çevrilmesini sağlayan
arjinosüksinat sentetaz (ASS) enzim yetmezliği sonucu, amonyağın üreye
çevrilmesi aşamasında, amonyaktan daha toksik bir ürün olan sitrulinin
vücutta birikmesine neden olmaktadır (33). Hasta buzağıların kanlarında,
serebrospinal sıvılarında, göz sıvılarında ve beyin dokularında yüksek
miktarda sitrulin birikmektedir. Hasta buzağılar normal görünümde
doğduktan sonra devamlı kötüleşen nörolojik bulgular sonucu doğumu
takiben bir hafta içinde ölmektedir (33). Doğumdan sonraki ikinci günde
hasta buzağılarda durgunluk, dil çıkarma ve iştahsızlık gibi belirtiler
görülmektedir. Üçüncü günde, bu buzağılar amaçsızca hareket etmekte,
önlerindeki herhangi bir cisme veya duvara başlarını dayama gibi
semptomlar gösterirler. Bulguların görülmesini takip eden 3-5 günde
semptomlar hızla kötüleşerek buzağılarda körlük gelişmekte ve hasta
buzağılar kollapsa girerek 12 saat içinde ölmektedir. Bu kalıtsal
hastalığın ASS enzimini kodlayan genin 5. ekzonunda bir C86T transisyon
mutasyonu sonucu geliştiği belirlenmiştir (22, 29). Hastalık ilk olarak,
yüksek süt yağı oranına sahip olduğu için Avustralya'da yaygın olarak
kullanılmış olan, ABD kökenli Linmack Kriss King isimli boğaya ait
spermalar ile bulaşmıştır (35). Avustralya'da 1980'li yılarda kullanılan
suni tohumlama boğalarının % 75'inin bu boğa ile akraba oldukları ve
bu boğaların %13 ününse sitrülin birikimi hastalığının taşıyıcısı olduğu
belirlenmiştir (35). Daha sonra bu kalıtsal hastalığa neden olan mutant
allelin varlığı ABD, Kanada, İngiltere, Almanya, Hindistan ve Yeni
Zelanda'da yetiştirilen Holştaynlarda da bildirilmiştir (17).
Faktör XI eksikliği (FXI):
İnsan, köpek ve sığırlarda belirlenmiş kalıtsal bir hastalıktır (16,
49). Hastalığın faktör XI geninin 12 numaralı ekzonuna 76 baz
eklenmesine neden olan bir mutasyon sonucu meydana geldiği
bildirilmektedir (16, 55). Sığırlarda bu kalıtsal hastalık ilk kez 1969
yılında ABD Holştaynlarında tespit edilmiştir (52). Daha sonra Kanada
ve İngiltere'de de bu kalıtsal hastalığın varlığı bildirilmiştir (52).
Faktör XI yetmezliği hayvanlarda çoğunlukla asemptomatik seyreder (17).
Fakat enjeksiyon sonrası kanama süresinin uzaması, kanlı süt alınması
ve anemi gibi birkaç belirti görülebilir (17, 25, 52). Bu semptomlara
ilaveten, FXI'e neden olan mutant allel yönünden hem homozigot hem de
heterozigot buzağılar homozigot normallere göre daha düşük doğum
ağırlığı ve yaşama oranı gösterebiliriler. Ayrıca bu mutant allel
yönünden homozigot ve heterozigot- ların homozigot normallere göre
enfeksiyöz hastalıklara yakalanma olasılıkları daha yüksektir (52). Bu
nedenle, FXI varlığı süt endüstrisinde ekonomik kayba neden olur (25).
Pedigri kayıtları FXI yetmezliğinin otozomal resesif bir bozukluk
olduğunu göstermektedir (52). Hasta hayvanların ovülasyon döneminde kan
östrodiol oranında düşme ve foliküler gelişimin tam olmaması ve üreme
performansının etkilenmesi sebebi ile önemli ekonomik kayıplara yol
açmaktadır (52). Meydan ve ark. (53) Türkiye'de inceledikleri 225 dişi
Holştaynın dört tanesinin FXI taşıyıcısı olduklarını bildirmişlerdir.
Miyofosforilaz eksikliği (glikojen depo hastalığı
tip V):
Etçi bir sığır ırkı olan Şarole ırkına özgü, dokularda patolojik olarak
glikojen birikmesi ile karakterize, otozomal resesif kalıtsal bir
hastalıktır (17, 18). Hastalığın sebep olduğu klinik belirtiler
genellikle birkaç haftalık veya birkaç aylık buzağılarda egzersize
bağlı olarak ortaya çıkmaktadır (68). Hasta buzağılarda egzersiz
intoleransı, kas ağrısı, tekrarlayan miyoglobinüri, kahve renkli idrar
ve plazma kreatin kinaz seviyesinde artış görülmektedir (17, 68).
Hastalık ilk kez Angelos ve ark. (42) tarafından Kuzey Amerika'da
bildirilmiştir. Normal sığırlarda miyofosforilaz enzimi depo glikozdan
glikojeni, glikoz-1-fosfat formunda metabolize etmektedir. Moleküler
olarak, miyofosforilaz geninin 489 numaralı kodonunun 12. ekzonunda
meydana gelen nokta mutasyonu sonucu sitozin nükleotidinin timine
değişmesi ile sözü edilen mekanizma bozularak hastalığın oluştuğu
ortaya konmuştur (17, 42). Bu değişiklik, genin 489. kodonunun
kodladığı arjinin amino asitinin (CGG), triptofan animo asitine (TGG)
dönüşmesine neden olmaktadır (42).
Kalıtsal çinko eksikliği hastalığı (A46):
Sığırlarda kalıtsal çinko eksikliği aynı zamanda "Adeama Hastalığı"
olarak da bilinen, çinkonun bağırsaklarda yetersiz emilimi sonucu
ishal, deri lezyonları ve kıllarda renk pigmentinin olmaması ile
karakterize, otozomal çekinik kalıtım şekli gösteren, kalıtsal bir
hastalıktır (7, 8, 51). Hastalık, özellikle siyah alacalı Danimarka
sığır ırkında ve Holştaynlarda görülmektedir. Moleküler mekanizması tam
olarak bilinmemekte, ancak hastalığı homozigot olarak taşıyan
yavrularda tam penetrans görüldüğü bildirilmektedir (47).
Sığır claudin-16 (Cl-16) eksikliği sendromu:
Claudin-16/paracellin-1
(CL-16/PCLN-1) eksikliği sendromu Japon Wagyu ırkı sığırlarda özellikle
kan üre, nitrojen, kreatinin ve idrar protein düzeyindeki düzensizlik
ile karakterize, kronik böbrek hasarına yol açan, otozomal çekinik
kalıtsal bir hastalıktır. Hastalık CL-16 geninin ilk dört ekzon
bölgesini içeren 37 kilo bazlık bölgenin delesyonu sonucu meydana
gelmektedir (36). Bu kalıtsal hastalık henüz sadece Japon yerli siyah
sığır ırkında bildirilmiştir (64).
Batten hastalığı (NCLs, sinirsel keroid lipofusinoz) :
Devon ve Beefmaster ırkı sığırlarda görülen hastalık, klinik olarak
beyin dokusunda atrofi ve vücut sinir hücrelerinde lizozom türevi
fluoresan madde birikimi ile karakterize, kalıtsal bir hastalıktır (34,
43). Hastalık, moleküler olarak, CLN5 geninin 662. nükleotidindeki
duplikasyon sonucu tek gen mutasyonunun özel bir formu olan çerçeve
kayması mutasyonu ile karakterize olduğu bildirilmektedir (38).
Alfa mannosidozis:
Özellikle Angus, Galloway, Murray ve Brangus ırkı sığırların
buzağılarında görülen, otozomal resesif kalıtım özelliği gösteren bir
hastalıktır. Sığırlarda hastalık, ilgili gendeki nokta mutasyonu
sonucunda a-mannosidoz enziminin etkin olarak işlev göstermemesinden
dolayı ortaya çıkmaktadır (37). Hastalığın moleküler mekanizması
ırklara göre farklılık göstermektedir. Angus, Murray ve Brangus
ırklarında ilgili genin 916 numaralı timin nükleotidinin oluşan nokta
mu- tasyon ile sitozine dönüşmesi lösin eksikliğine, Galloway ırkı
sığırlarda ise meydana gelen mutas- yonun genin 662. numaralı guaninin
nükleotidinin adenin nükleotidine dönüşmesi histamin eksikliğine neden
olmaktadır (14, 15, 70).
Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (maple syrup urine disease, MSUD):
İsmini, hasta hayvanların idrarlarının Akçaağaç kokusunda olmalarından
alan bu hastalık, sığırlarda sinirsel semptomlarla karakterize otozomal
çekinik bir hastalıktır. Hastalık yeni doğmuş buzağılarda ağır bulgular
sonucunda doğumu takiben 12-48. saatlerde, ölüm ile sonuçlanmaktadır (72).
Hastalık, Poll Hereford ırkı sığırlarda görülmektedir (21, 73).
Sağlıklı hayvanlarda lösin, valin ve izolösin amino asitleri
a-keto-aside çevrilmektedir ve a-keto-asit dehidrogenaz enzimi ile
metabolize edilmektedir. Hastalık, a-keto asitlerin metabolize
edilmesinden sorumlu genin E1-a alt ünitesinin 6 numaralı kodonunda
meydana gelen anlamsız mutasyon sonucu, a-keto-asit dehidrojenaz enzim
eksikliği sonucunda oluşmaktadır (22).
Kassel hipertrofi (muscular hypertrophy): Hastalık, özellikle Piedmontes ve Belçika mavisi ırkı sığırlarda miyostatini kodlayan MsTN
geninde oluşan parsiyel baskın mutasyon sonucu ortaya çıkan, otozomal
çekinik kalıtım şekli gösteren, kalıtsal bir hastalıktır (28, 32).
Hastalığın moleküler mekanizması incelendiğinde, MSTN geninin 821831
numaralı nükleotidleri arasında 11 baz çiftlik delesyon (eksilme) sonucu
oluşan ve çerçeve kayması mutasyonu olarak adlandırılan özel bir nokta
mutasyonu sonucu ortaya çıktığı görülmektedir (31). Klinik olarak hasta
hayvanlarda yaklaşık %20 oranında kas artışı ve bunun sonucunda oluşan
anatomik bozukluk ile buzağılama oranının azalmasına bağlı ekonomik
kayıplara sebep olmaktadır (63).
Sferositozis:
Otozomal baskın kalıtım şekli gösteren ve özellikle Japon siyah sığır
ırklarında görülen kalıtsal genetik bir hastalıktır (39). Hastalık
ilgili gen bölgesinin 664 numaralı kodonunda oluşan sessiz mutasyon
sonucu kırmızı kan hücrelerinin membran stabilitesinden sorumlu
spektrin, ankyrin ve AE1 proteinlerinde oluşan instabiliteye bağlı
olarak kırmızı kan hücrelerinin morfolojik olarak kırılgan hale gelmesi
sonucu ortaya çıkmaktadır (40). Hasta hayvanlarda anemi ve gelişme
geriliği ile karakterize klinik semptomlar göstermektedir (39).
Chediak-higashi sendromu:
Otozomal çekinik kalıtım şekli gösteren, Hereford, Japon siyah ve
Brangus ırkı sığırlarda görülen, kalıtsal bir hastalıktır (11, 61).
Hastalık moleküler olarak sığır karyotipinin 28 numaralı kromozomu
üzerinde bulunan LYST geninde meydana gelen bir mutasyon sonucu ortaya
çıkmakta ve hasta hayvanlarda klinik olarak kanama eğilimi, enfeksiyona
yatkınlık görülmektedir (48).
Spinal muscular atrofi (SMA):
Özellikle İsviçre Esmerlerinde görülen, sinirsel dejenerasyona bağlı
motorik fonksiyon kaybı, titreme, duruş bozukluğu ile karakterize
otozomal çekinik kalıtım şekli gösteren kalıtsal bir hastalıktır (24,
67, 71).
Tibial hemimelia:
Gallowy ırkı sığırlarda görülen, otozomal, çekinik kalıtım şekli
gösteren, kalıtsal bir hastalıktır (49, 59). Tibial hemimelia, başta
defekt ve karın fıtığı ile karakterize klinik bulgular göstermektedir.
Hastalık, yavru ölümü ile sonuçlanmaktadır. Hastalığın moleküler olarak
nokta mutasyon sonucu oluştuğu düşünülmekle birlikte mekanizması tam
olarak bilinmemektedir (50).
Myoclonus: Hereford
ırkı buzağılarında görüldüğü bildirilen, otozomal çekinik özellik
gösteren kalıtsal bir hastalıktır (30). İlgili gen bölgesinde oluşan
mutasyon sonucu nörotransmitter özellikteki GABA ve glisin amino
asitleri ile bunların reseptörlerinin etkilenmesi sonucu ortaya çıkan
sinirsel semptomlar ile karakterize olan kalıtsal bir hastalıktır (9,
20).
Sonuç
Kalıtsal
hastalıklar, çiftlik hayvanlarında önemli verim kayıpları ve buna bağlı
ekonomik kayıplara sebep olması yönüyle dikkate alınması gereken, önemli
bir hastalık grubudur. Geçmişte hastalıkların ve ölümlerin
enfeksiyonlar ve yetersiz beslenme kaynaklı olduğu düşünülmüştür.
Kalıtsal bozukluklardan kaynaklanan hastalıklara yeterince önem
verilmemiştir. Son yıllarda gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde
hekimlik alanındaki çok hızlı gelişmeler ile bulaşıcı hastalıklar
kontrol altına alınırken, genetik hastalıkların belirlenmesi hatta
tedavi edilmesi yönündeki çalışmalara hız verilmiştir. Hayvan
yetiştiriciliğinde, yüksek verimli erkek damızlıklardan çok yavru elde
etmek önemlidir. Bu amaçla kullanılan suni tohumlama metodu bir erkek
damızlığın binlerce yavru sahibi olmasına olanak sağlamaktadır. Sığır
yetiştiriciliğinde suni tohumlama tekniğinin yoğun olarak kullanılması
sonucu tek bir damızlık boğadan elde edilen sperma ile bir yılda 100
000 inek tohumlanabilmektedir (6). Bu yolla kalıtsal hastalıkların
nedenli büyük bir hayvan popülasyonunu tehdit ettiği ortaya
çıkmaktadır. Bu nedenle, damızlık bir erkeğin kalıtsal bozukluklara
neden olan resesif allelleri taşımaması gerekmektedir. Yetiştiricilikte,
istenmeyen bir özelliği belirleyen allelin yavruya geçmesini önlemek
için, damızlık erkeğin genotipinin belirleneceği bir sisteme gerek
duyulmaktadır. Zararlı resesif genlerin belirlenmesi ve popülasyondan
uzaklaştırılması, hayvan ıslahı ve hayvan yetiştiriciliğinde önemli bir
sorun oluşturmaktadır. Hayvan yetiştiriciliğinde yüksek verimli
hayvanların yetiştirilmesinin temel amaç olduğu düşünüldüğünde,
yetiştirme ve selek- siyon programlarının planlanması aşamasında, verimi
dolayısıyla kazancı olumsuz yönde etkileme potansiyeline sahip kalıtsal
da hastalıklar göz ardı edilmemelidir.
Kalıtsal
hastalıkların gösterdikleri klinik belirtilerin hastalığa özgü olmaması
nedeni ile klinik teşhis yöntemleri yetersiz kalmaktadır. Ayrıca,
kalıtsal hastalıkların yayılmasında hastalıkların otozomal çekinik
olmalarından dolayı taşıyıcı bireyler önemlidir. Çünkü hiçbir klinik
belirti göstermeyen taşıyıcıların genotiplerinde bulunan mutant allel,
kullanılan suni tohumlama ve embriyo nakli ile çok kısa sürede
popülasyona yayabilmektedir.
Moleküler analiz
yöntemleri kalıtsal hastalıkların teşhisinde hızlı ve kesin sonuçlar
vermesi nedeniyle son derece önemlidir. Tüm bu veriler göz önüne
alınacak olursa henüz Türkiye'de kalıtsal hastalıklar ile ilgili
araştırmalara ve kalıtsal hastalıkların sebep olabileceği ekonomik
kayıplara gereken önemin verilmediği ortaya çıkmaktadır. Hastalıkların
moleküler teknikler kullanılarak gen düzeyinde teşhisine önem verilmesi
ile kalıtsal hastalıklar ucuz ve pratik olarak teşhis edilirken ekonomik
kayıplar da azaltılabilir. Damızlık olarak seçilen hayvanların damızlık
olarak kullanılmasından önce o ırkta en sık görülen kalıtsal
hastalıklar yönünden taranması ve taşıyıcı olup/olmadıklarının
belirlenmesi gerekmektedir.
Kaynaklar
1. Ackermann
MR, Kehril ME, Morfitt DC, 1993. Ventral dermatitis and vasculitis in a
calf with bovine leukocyte adhesion deficiency. J Am Vet Med Assoc, 202: 413-415.
2. Agerholm S, Bendixen C, Andersen O, Arnbjerg J, 2001. Complex vertebral malformation in Holstein calves. J Vet Diagn Invest, 13: 283-289.
3. Agerholm
JS, Bendixen C, Arnbjerg J, Andersen O, 2004. Morphological variation
of "complex vertebral malformation" in Holstein calves. J Vet Diagn Invest, 16: 548-553.
4. Akyüz B, Kul BÇ, 2009. Türkiye'de Holştayn ırkı ineklerde üridin monofosfat senteaz eksikliğinin (DUMPS) belirlenmesi. Ankara Üniv Vet Fak Derg, 56: 231-232.
5. Akyüz B, Ertuğrul O, 2008. Türkiyede Holştsyan ve yerli sığırlarda üridin monofosfat senteaz eksikliğinin (DUMPS) belirlenmesi. Ankara Üniv Vet Fak Derg, 55: 57-60.
6. Akyüz B, Ertuğrul O, 2006. Detection of bovine leukocyte adhesion deficiency (BLAD) in Turkish native and Holstein cattle. Acta Vet Hung, 54: 173-178.
7. Andresen E, Basse A, Brummerstedt E, 1974. Lethal trait A 46 in cattle. Additional genetic investigations. Nord Vet Med, 26: 275-278.
8. Andresen E, Flagstad T, Basse A, 1970. Evidence of lethal trait A 46 in Black Pied Danish cattle of Friesian descent. Nord Vet Med, 22: 473-485.
9. Aprison
MH, Daly EC, Shank RP, Mc Bride WJ, 1976. Neurochemical evidence for
glycine as a transmitter and a model for its intra synaptosomal
compartmentation. In metabolic compartmentation and neurotransmission. Anim Genet, 56: 37-63.
10. Arthur
PF, Renand G, Krauss D, 2001. Genetic and phenotypic relationships
among different measures of growth and feed efficiency in young
Charolais bulls. Lives Prod Sci, 68: 131-139.
11. Ayers J, Leipod HW, Padgett GA, 1988. Lession in Brangus cattle with chediak-higashi syndrome. Vet Pathol, 25: 432-436.
12. Başaran N, 1996. Tıbbi Genetik. Altıncı Baskı. İstanbul: Bilim Teknik Yayınevi, s. 49.
13. Batt
CA, Wagner P, Wiedmann M, Luo J, Gilbert R, 1994. Detection of bovine
leukocyte adhesion deficiency by nonisotopic ligase chain reaction. Anim Genet, 25: 95-98.
14. Berg
T, Healy PJ, Tollersrud OK, Nilssen O, 1997. Molecular heterogeneity
for bovine a- mannosidosis: PCR based assays for detection of
breed-specific mutations. Res Vet Sci, 63: 279-282.
15. Berg
T, Tollersrud OK, Walkley SU, Siegel DA, Nilssen O, 1997. Purification
of feline lysosomal a-mannosidase, determination of its cDNA sequence
and identification of a mutation causing a-mannosidosis in Persian cats. Biochem J, 328: 863-870.
16. Brush PJ, Anderson PH, Gunning RF, 1987. The identification of factor XI deficiency in Holstein-Friesian cattle in Britain. Vet Rec, 121: 14-17.
17. Citek J, Rehout V, Hajkova J, Pavkova J,
2006. Monitoring of the genetic health of cattle in the Czech Republic. Vet Med Czech, 51(6): 333-339.
18. Citek J, Rehout V, Vecerek L, Hajkova J,
2007. Genotyping glycogen storage disease type II and type V in cattle reared in the Czech Republic. J Vet Med, 54: 257-259.
19. Craznik
U, Grzybowski G, Kaminski S, Prusak B, Zabolewicz T, 2007.
Effectiveness of a program aimed at the elimination of BLAD- carrier
bulls from Polish Holstein-Fresien cattle. Vet Rec, 43: 56-70.
20. Curtis DR, Jhonston GAR, 1974. Amino acid transmitters in the mammalian central nervous system. Ergebn Physiol, 69: 97-189.
21. Dennis
JA, Healy PJ, 1999. Definition of the mutation responsible for maple
syrup urine disease in Poll Shorthorns and genotyping Poll Shorthorns
and Poll Herefords for maple syrup urine disease alleles. Res Vet Sci, 67 (1): 1-6.
22. Dennis JA, Healy PJ, Beadudet AL, O'Brien WE, 1989. Molecular definition of bovine argininosuccinate synthase deficiency. Proc Natl Acad Sci, 86: 7947-7951.
23. Distl O, 2005. The use of molecular genetics in eliminating of inherited anomalies in cattle. Arch Tierz Dummerstorf, 48(3): 209-218.
24. El-Hamidi M, Leipold HW, Vestweber JG, Saperstein G, 1989. Spinal muscular atrophy on Brown Swiss calves. J Vet Med, 36: 731738.
25. Gentry PA, Black WD, 1980. Prevalence and inheritance of factor XI (plasma thromboplastin antecedent) deficiency in cattle. J Dairy Sci, 63: 616-620.
26. Ghanem
ME, Nakao T, Nishibori M, 2006. Deficiency of uridine monophosphate
syntheses (DUMPS) and X-chromosome deletion in fetal mummification in
cattle. Anim Reprod Sci, 91: 45-54.
27. Gilbert
RO, Rebhun WC, Kim CA, Kehril ME, Schuster DE, Ackermann MR, 1993.
Clinical manifestations of leukocyte adhesion deficiency in cattle: 14
cases (1977-1991). J Am Vet Med Assoc, 202: 445-449.
28. Grobet
L, Martin RLJ, Poncelet D, Pirottin D, Brouwers B, Riquet J,
Schoeberlein A, Dunner S, Menissier F, Massabanda J, Fries R, Hanset R,
Georges M, 1997. A deletion in the myostatin gene causes double-muscling
in cattle. Nat Genet, 17: 71-74.
29. Grupe S, Dietle G, Schwerin M, 1996. Population survey of citrullinaemia on German Holsteins. Livest Prod Sci, 45: 35-38.
30. Gundlach AL, 1990. Disorder of the inhibitory glycine receptor inherited myoclonus in Poll Hereford calves. FASEB J, 4: 2761-2767.
31. Gutierrez JP, Canon JP, Goyache F, 1997. Estimation of direct and maternal genetic parameters for preweaning traits in the
Asturiana de los Vallesbeef cattle breed through animal and sire models. J Anim Breed Genet, 114: 261-266.
32. Hanset R, Michaux C, 1985. On the genetic determinism of muscular hypertrophy in the Belgian White and Blue cattle breed. Genet Sel Evol, 17: 359-368.
33. Harper PA, Healy PJ, Dennis JA, Obrine JJ, Rayward DH, 1986. Citrullinaemia as a cause of death in neonatal Friesian calves. Aust Vet J, 63: 378.
34. Harper PAW, Walder KH, Healy PJ, 1988. Neurovisceral ceroid-lipofuscinosis in blind Devon cattle. Acta Neuropathol, 75: 632-636.
35. Healy PJ, 1996. Testing for undesirable traits in cattle: an Australian perspective. J Anim Sci, 74: 917-922.
36. Hirano
T, Hirotsune S, Thomsen B, Horn P, Panitz F, Bendixen A, Petersen AH,
Holm LE, Nielsen VH, Agerholm JS, Arnbjerg J, Bendixen C, 2006. A
missense mutation in the bovine SLC35A3 gene, encoding a UDP-N-
acetylglucosamine transporter causes complex vertebral malformation. Genome Res, 16: 97-105.
37. Hocking JD, Jolly RD, Batt RD 1972. Deficiency of a-mannosidase in Angus cattle: an inherited lysosomal storage disease. Biochem J, 128: 69-78.
38. Houweling
P, Cavanagh J, Palmer D, Frugier T,Mitchell NL, Windsor PA, Raadsma HW,
Tammen I, 2006. Neuronal ceroid lipofuscinosis in Devon cattle is
caused by a single base duplication (c.662dupG) in the bovine CLN5 gene. Biochim Biophys Acta, 1762: 890-897.
39. Inaba
M, Yawata A, Koshino I, Sato K, Takeuchi M, Takakuwa Y, Manno S, Yawata
Y, Kanzaki A, Sakai J, Ban A, Ono K, Maede Y, 1996. Defective anion
transport and marked spherocytosis with membrane instability caused by
hereditary total deficiency of red cell band 3 in cattle due to a
nonsense mutation. J Clin Invest, 97: 1804-1817.
40 Inaba M, 2000. Red blood cell membrane defects. Feldman BF. Zinkl JG. Jain NC. eds. Schalm's Veterinary Hematology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 1012-1019.
41. Janosa Â,
Baranyai B, Dohy J, 1999. Comparison of milk production of the progeny
of BLAD-carrier and healthy Holstein bulls in Hungary. Acta Vet Hung, 47(3): 283-289.
42. Jhonstone AD, McSporran KD, Kenny JE, Anderson IL, MacPherson GR, Jolly RD,
2004. Myophosphorylase
deficiency (glycogen storage disease Type V) in a herd of Charlolais
cattle in New Zealand: Conformation by PCR-RFLP testing. N Z Vet J, 52(6): 404-408.
43. Jolly RD, Gibson AJ, Healy PJ, Slack PM, Birtles MJ, 1992. Bovine ceroid lipofuscinosis: pathology of blindness. N Z Vet J, 40: 107111.
44. Kaminski S, Grzybowski G, Prusak B, Rusc A,
2005. No incidence of DUMPS carriers in Polish dairy cattle. J Apply Genet, 46(4): 395397.
45. Kehril
MK, Ackermann MR, Schuster DE, Van Der Maaten MJ, Schmalstieg FC,
Anderson DC, Hughes BJ, 1992. Animal model of human disease, bovine
leukocyte adhesion deficiency, p2 integrin deficiency in young Holstein cattle. Cornell Vet, 82: 103-109.
46. Kishimoto TK, Larson RS, Corbi AL, Dustin ML, Staunton DE, Springer TA, 1989. The leukocyte integrins. Adv İmmunol, 46: 149182.
47. Kroneman J, vd Mey GJ, Helder A, 1975. Hereditary zinc deficiency in Dutch Friesian cattle. Zbl Vet Med, 22: 201-208.
48. Kunieda
T, Ide H, Nakagiri M, Yoneda K, Konfortov B, 1999. Localization of the
locus responsible for chediak-higashi syndrome in cattle to bovine
chromosome 28. Anim Genet, 86: 591-594.
49. Laponten JM, Lachance S, Steffen DL, 2000. Tibial hemimelia meningocele and abdominal hernia in Shorthorn cattle. Vet Pathol, 37: 508-511.
50. Leipold HW, Schmidt G, Steffen DJ, Vestweber JG, Huston K, 1998. Hereditary syndactyly in Angus cattle. J Vet Diagn Invest, 10: 247-254.
51. Margo
M, Montgomery T, Holland R, Braselton E, Dunstan R, Brewer G,
Yuzbasiyan-Gurkan V, 1996. Bovine hereditary zinc deficiency: lethal
trait A 46. J Vet Diagn Invest, 8: 219-227.
52. Marron
BM, Robinson JL, Gentry PA, Beever JE, 2004. Identification of a
mutation associated with factor XI deficiency in Holstayn cattle. Anim Genet, 35(6): 454-456.
53. Meydan H, Yildiz MA, Ozdil F, Gedik Y, Ozbeyaz C. 2009. Identification of factor XI deficiency in Holstein cattle in Turkey. Acta Vet Scand, 22: 51-55.
54. Müeller
KE, Rutten VPMG, Becker CK, Hoek A, Bernadina WE, Wentink GH, Figdor
CG, 1995. Allograft rejection in cattle with bovine leukocyte adhesion
deficiency. Vet Immunol Immunopathol, 48: 55-63.
55. Mukhopadhyaya PN, Jha M, Muraleedharan P, Gupta PP, Rathod RN, Mehta HH, Khoda VK, 2006. Simulation of normal, carrier and affected controls for large-scale genotyping of cattle for factor XI deficiency. Genet Mol Res, 5 (2): 323-332.
56. Nagahata H, 2000. Bovine leukocyte adhesion deficiency (BLAD). J Vet Med Sci, 66(12): 1475-1482.
57. Nagahata H, Nochi H, Tamoto K, Taniyama H, Noda H, Morita M, Kanamaki M, Kociba GJ,
1993. Bovine leukocyte adhesion deficiency in Holstein cattle. Can J Vet Res, 57: 255-261.
58. Nagahata
H, Kehril ME, Murata H, Okada H, Noda H, Kociba GJ, 1994. Neutrophil
function and pathologic findings in Holstein calves with leukocyte
adhesion deficiency. Am J Vet Res, 55: 40-48.
59. Ojo SA, Guffy MM, Saperstein G, Leipold HW, 1974. Tibial hemimelia in Galloway calves. J Am Vet Med Assoc, 165(6): 548-550.
60. Olchowy TWJ, Bochsler PN, Welborn MG,
1994. Clinopathological findings in a Holstein calf with peripheral leukositosis and leukocyte adhesion deficiency. Can Vet J, 35: 242-243.
61. Padget GA, Reiquam CW, Gorham JR, Henson JB, O'mary CC, 1967. Comparative studies of the chediak-higashi syndrome. Am J Pathol, 51: 553-571.
62. Patel
RK, Singh KM, Soni KJ, Chauhan B, Sambasiva RKRS, 2006. Lack of
carriers of citrullinaemia and DUMPS in Indian Holstein cattle. J Appl Genet, 47(3): 239-242.
63. Rollins, WC, Tanaka M, Nott, CFG, Thiessen RB, 1972. On the mode of inheritance of double muscled conformation in bovine. Hilgardia Oakland, 41: 433-456.
64. Sasaki S, Kikuchi T, Sugimoto Y, 2002. A new deletion mutation in bovine claudin-16 (CL-16) deficiency and diagnosis. Anim Genet, 33: 118-122.
65. Schuster
DE, Kehril ME, Ackermann MR, Gilbert RO, 1992. Identification and
prevalence of a genetic defect that causes leukocyte adhesion deficiency
in Holstein cattle. Proc Natl Acad Sci, 89: 9225-9229.
66. Schwenger W, Schöber S, Simon D, 1993. DUMPS cattle carry a point mutation in the uridine monophosphate synthase gene. Genomics, 16: 241-244.
67. Smitt PAE, de Jong JMB, 1989. Animal models of amyotrophic lateral sclerosis and the spinal muscular atrophies. J Neurolog Sci, 91: 231-258.
68. Soethout
EC, Verkaar ELC, Jansen GH, Müller KE, Lenstra JA, 2002. A direct Styl
polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism
(PCR-RFLP) test for the myophosphorylase mutation in cattle. J Vet Med, 49: 289-290.
69. Steffen D, 2001. CVM threatens Holstein herds. Vet Pract News, 42: 36.
70. Tollersrud
OK, Berg T, Healy PJ, Evjen G, Ramachandran U, Nilssen O, 1997.
Purification of bovine lysosomal a- mannosidase, characterization of its
gene and determination of two mutations that cause a- mannosidosis. Eur J Biochem, 246: 410-419.
71. Troyer D, Cash W C, Vestweber J, Hiraga T, Leipold HW, 1993. Review of spinal muscular atrophy (SMA) in Brown Swiss cattle. J Vet Diagn Invest, 5: 303-306.
72. Yeaman S, 1989. The 2-oxo acid dehydrogenase complexes recent advances. Biochem J, 257: 625-632.
73. Zhang
B, Healy PJ, Zhao Y, Crabb DW, Harris R, 1990. Premature translation
termination of the pre-E1alpha subunit of the branched chain
alpha-ketoacid dehydrogenase as a cause of maple syrup urine disease in
polled Hereford calves. J Biol Chem, 265(5): 2425-2427.
Yazışma Adresi :
Yrd. Doç. Dr. Bilal AKYÜZ
Erciyes Üniversitesi Veteriner Fakültesi Zootekni ABD
Barış Manço C. Sümer M.38090
Kocasinan, Kayseri,
Tel: 0-352-3380006/175
Fax: 0-352-3372740
Yorumlar
Yorum Gönder